Pesquisadores da Universidade de Columbia descobriram que o amiloide — fibrila proteica que pode depositar em vários tecidos — desencadeia uma aliança entre duas proteínas nos neurônios do cérebro e esse emparelhamento está ligado a cerca de metade das alterações genéticas que ocorrem na doença de Alzheimer, desencadeando o rápido acúmulo de proteínas tau, um condutor primário de neurodegeneração.
Em artigo publicado na revista Science Advances os pesquisadores contam que encontraram o par de proteínas quando procuravam proteínas que desencadeiam centenas de mudanças na atividade genética que ocorrem nas células cerebrais durante a doença de Alzheimer. “Nossa ideia era que, se pudéssemos interferir nas proteínas e impedir essas alterações, poderíamos prevenir a doença”, afirma Cláudio Gouveia Roque, Ph.D. e cientista pesquisador de pós-doutorado com o professor e Ph.D Ulrich Hengst, autor sênior do estudo, do Instituto Taub para Pesquisa sobre a Doença de Alzheimer e o Envelhecimento do Cérebro da Universidade de Columbia.
No artigo, Hengst observa que “este par de proteínas parece muito central para a doença e, como não parece ter outra função no cérebro, é um bom alvo para uma nova terapia”. Em vez de procurar proteínas que agem sozinhas, os pesquisadores procuraram pares de proteínas diferentes trabalhando juntas. “Sabemos que esse tipo de proteína funciona necessariamente em pares, mas pesquisas anteriores sobre Alzheimer não procuravam pares específicos. Consequentemente, nosso entendimento das mudanças subjacentes à progressão do Alzheimer foi fragmentado e incompleto”, pontuou Hengst. “E por causa disso, provavelmente perdemos oportunidades terapêuticas.”
O amiloide faz com que as proteínas se unam
A busca de Hengst e Gouveia Roque, juntamente com uma pesquisadora associada, Jimena Baleriola, descobriu duas proteínas — ATF4 e CREB3L2 — cuja ligação entre si é desencadeada pelo amiloide e que juntas interagem com cerca de 50% do alterações na expressão gênica que ocorrem nas células cerebrais durante a doença de Alzheimer.
Uma vez formado, o par CREB3L2-ATF4 ativa uma rede de outras proteínas que causam o acúmulo de depósitos mortais de tau dentro dos neurônios. O par de proteínas também desativa o maquinário celular que elimina proteínas antigas e prejudiciais dos neurônios, outra característica do mal de Alzheimer. Embora o par CREB3L2 e ATF4 também sejam encontrados sozinhos em neurônios saudáveis, sua ligação é bastante aumentada na presença de um estresse como o excesso de amiloide, descobriram os pesquisadores. “Essas duas proteínas são como dois adolescentes”, comenta Hengst. “Individualmente, eles podem ser relativamente inofensivos. Mas se você os juntar sem um adulto responsável na sala, é provável que eles não sejam bons.”
Nova abordagem de tratamento
Os resultados sugerem que a doença de Alzheimer pode ser tratada interferindo no par CREB3L2-ATF4. “Normalmente, as proteínas que controlam a atividade do gene são alvos de drogas muito ruins porque controlam muitos genes. Mas, ao direcionar esse par, podemos preservar a função das duas proteínas individuais, evitando os efeitos ruins de sua ligação”, afirma Hengst.
Hengst e Gouveia Roque já identificaram um medicamento, o dovitinib, que interfere nos efeitos do par de proteínas. O dovitinibe foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), agência reguladora dos Estados Unidos, para o tratamento do câncer renal, mas não foi testado para o tratamento da doença de Alzheimer. “No entanto, a droga não é tóxica para os neurônios e atravessa a barreira hematoencefálica, então isso é um bom presságio para o desenvolvimento de drogas futuras”, salienta Hengst.
“Não estamos falando em eliminar a amiloide com essa abordagem”, acrescenta Gouveia Roque. “Se pudermos interferir com o par de proteínas, poderíamos retardar ou talvez até interromper a progressão da doença. Sim, ainda haveria amiloide no cérebro, mas os neurônios reagiriam muito menos a ela. Pode-se supor que tal droga poderia ser usada em combinação com uma droga redutora de amiloide para um efeito ainda maior.”
*Rubens de Fraga Júnior é professor de gerontologia da Faculdade Evangélica Mackenzie do Paraná (Fempar) e médico especialista em geriatria e gerontologia pela Sociedade Brasileira de Geriatria e Gerontologia (SBGG).