Pesquisadores do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) deram um passo importante na compreensão do papel da proteína klotho no processo de envelhecimento do cérebro, em especial de doenças neurodegenerativas, como o Alzheimer. Estudo recém-publicado no Scientific Reports, do grupo Nature, mostra que ela é capaz de evitar as mortes dos neurônios.
“Colocamos mais um tijolo nessa casa de conhecimento que estamos construindo para uma possível nova terapia”, comemora o coordenador da pesquisa, o professor Cristoforo Scavone, do Laboratório de Neurofarmacologia Molecular, cujo estudo teve a colaboração da professora Elisa Mitiko Kawamoto, do Laboratório de Neurobiologia Molecular e Funcional. Ambos os laboratórios são do Departamento de Farmacologia do ICB-USP.
Desde 1997, quando pesquisadores japoneses descobriram que a klotho regula o envelhecimento, vários grupos de pesquisa no mundo se debruçaram sobre o assunto. Scavone é um deles. Em 2017, seu grupo publicou um estudo correlacionando a queda nos níveis da klotho, em condições de doença crônica renal juntamente com o aumento da neuroinflamação, com o aparecimento de danos cognitivos. Em 2018, outra pesquisa mostrou que essa proteína é liberada pelos neurônios hipocampais, através do glutamato e insulina, sendo vital para a produção de lactato nos astrócitos, uma das fontes de energia dos neurônios. “Agora descobrimos que a klotho consegue de fato impedir a morte dos neurônios”, afirma ele.
Reversão da inflação
O tecido nervoso é composto por neurônios e células de glias — um conjunto de células que, entre diversas funções, protege e nutre os neurônios. Na pesquisa, foram realizados testes in vitro com uma cultura saudável dessas células. As células de glia foram tratadas com lipopolissacarídeo (LPS), que liberam uma série de substâncias tóxicas e provocam inflamações. Esse meio foi então recolhido e colocado em uma cultura de neurônios.
“Dependendo da concentração desse meio de cultura, vimos que a morte dos neurônios, mesmo protegida pelas células de glia, era induzida. No entanto, quando o LPS foi introduzido juntamente com a klotho, o efeito foi revertido. Aplicamos o meio de confluência em duas concentrações. Na menor concentração, de 25%, tivemos uma reversão total na inflação e da toxicidade na presença de Klotho, o que evitou a morte neuronal”, explica Scavone.
Para identificar se os efeitos foram produzidos pela klotho ou por outra estrutura que age na glia, foi feito outro experimento. “Aplicamos o meio de confluência das células da glia desafiadas pelo LPS simultaneamente com klotho na cultura neuronal. E depois nesse mesmo ponto, mas sem a klotho, confirmando que a klotho foi capaz de reverter os efeitos tóxicos do LPS. Assim confirmamos nossa tese.”
No entanto, ainda há muito a ser descoberto sobre a proteína. “É preciso descrever o funcionamento da klotho em outros locais do cérebro em que ela se encontra, como no cerebelo, no hipocampo e no sistema nervoso periférico. Assim poderemos avaliar a sua importância para a memória e para outras doenças, como o Parkinson, por exemplo”, explica Scavone.
Encapsulamento da klotho
Paralelamente, o grupo de Scavone pretende procurar colaboradores para desenvolver formas de encapsular e liberar doses da proteína em regiões específicas do sistema nervoso. “Com isso, será possível avaliar, em modelos animais, se seria um medicamento tóxico e qual seria concentração necessária, além de sua eficácia”, explica ele.
Caso sejam encontrados tratamentos à base desta estratégia, eles serão inovadores porque poderão conferir proteção tanto aos neurônios existentes como aos novos, uma vez que a proteína tem ação no metabolismo encefálico e possivelmente na neurogênese. “Os medicamentos atuais buscam apenas estancar a morte dos neurônios ou criar novos neurônios. Trabalhando de forma integrada, conseguiremos ambas as coisas, o que seria ideal. Esses efeitos seriam fundamentais para tratar não só o Alzheimer como outras doenças neurodegenerativas, como o Parkinson e a esclerose múltipla”, finaliza o pesquisador.
